George Timothy Clooney 1961. május 6-án született Lexingtonban, Kentuckyban. Nővérét Adának hívják. Apja egy TV csatorna hírszerkesztője, újságíró, neves tévéműsorok állnak a háta mögött, nagynénje jazz-country énekesnő, ismert hollywoodi színészférjjel, José Ferrer-rel.

Clooney már 5 évesen odaállt apja kamerái elé, TV Show-ban szerepelt, érettségi után azonban bejelentkezett az egyetemre, s három évig sikerült is komolyan vennie a tanulmányait. Unokatestvére, Miquel Ferrer azonban szerepet adott neki egyik filmjében s bevállalta. Sőt, komolyan érdeklődött a baseball iránt is, s bekerült a Cincinnati Reds csapatába is. A színészet kedvéért otthagyta az egyetemet, 1982 nyarán dohányvágással és női cipőkereskedéssel kereste a kenyerét, majd 300 dollárral zsebében Los Angelesbe ment, színésziskolába járt.

Egyik barátja fürdőszobájában aludt jó ideig, mivel nem volt pénze albérletre. 1985-ben a The facts of life és a Roseanne című sorozatokban játszott, castingokon vett részt, az egyik reklámban sört cipelt a hóna alatt, majd a Sisters, Baby Talk és a Vészhelyzet következett, s révbe ért. Dr. Ross szerepe egyenes út volt a siker felé, a filmsorozat minden idők legsikeresebb sorozata lett, számos díjat kapott, pl. Emmy és Golden Globe díjakat. Aztán jöttek a nagy alakítások: Alkonyattól Pirkadatig, Szép kis nap, Batman és Robin, The Peacemaker, Mint a kámfor, Az őrület határán, Sivatagi cápa, Viharzóna, O Brother Where Art Thou?, Oceans Eleven.

Egyszer volt nős, 3 évig tartott a házassága, azóta is hangoztatja, hogy többé nem nősül meg és nem lesz gyermeke. Nicole Kidmann tizezer dollárban fogadott vele, hogy 40 éves kora előtt mégis megnősül újra, s bizony elveszítette a fogadását, de Clooney visszaküldte neki a pénzt, s megduplázta a tétet, mondván még 40 után sem nősül meg.

A híres színész az ENSZ 9. békekövete, aki járt már a Dárfúr övezetben is, ahol 5 éve dúl a polgárháború, s Clooney kampányol a leállítása érdekében.

Nyaranta Olaszországban a Comói-tó melletti házában él – 60 kg-os malacával, Max-szal, hűséges társával.